
เนื้อเรื่องเริ่มต้นที่ฝ่ายพม่าส่งกองทัพขนาดใหญ่ นำโดย พระมหาอุปราชา มาตีกรุงศรีอยุธยา ในสมัยสมเด็จพระนเรศวรมหาราชและสมเด็จพระเอกาทศรถ โดยมีฉากสำคัญที่เป็น "หัวใจ" ของเรื่องคือ:
ก่อนออกศึก พระมหาอุปราชาทรงมีลางสังหรณ์และเสียพระทัยที่ต้องจากพระราชบิดาและนางอันเป็นที่รัก (บทนิราศ) ในขณะที่ฝั่งไทย สมเด็จพระนเรศวรทรงสุบินนิมิตว่าต่อสู้กับจระเข้ยักษ์และทรงเอาชนะได้ ซึ่งพราหมณ์ทำนายว่าเป็นศุภนิมิตว่าจะทรงชัยชนะ
ท่ามกลางฝุ่นฟุ้งกระจายในสมรภูมิ ช้างทรงของสมเด็จพระนเรศวร (เจ้าพระยาไชยานุภาพ) เกิดตกมันและวิ่งเตลิดเข้าไปกลางวงล้อมของศัตรู เมื่อทรงทอดพระเนตรเห็นพระมหาอุปราชาประทับอยู่ใต้ร่มไม้ แทนที่จะทรงถอยหนี พระองค์กลับใช้ "วาทศิลป์" เชิญชวนให้พระมหาอุปราชาออกมาทำยุทธหัตถีเพื่อเป็นเกียรติยศแก่แผ่นดิน
การต่อสู้สิ้นสุดลงด้วยชัยชนะของฝั่งไทย โดยสมเด็จพระนเรศวรทรงใช้ พระแสงของ้าว ฟันพระมหาอุปราชาขาดสะพายแล่งสิ้นพระชนม์บนคอช้าง กองทัพพม่าจึงล่าถอยไป
ลิลิตตะเลงพ่ายได้รับการยกย่องว่าเป็นสุดยอดวรรณคดีด้วยเหตุผลหลายประการ:
การใช้ถ้อยคำที่สร้างภาพ (Imagery): ผู้อ่านสามารถรู้สึกถึงความน่าเกรงขามของกองทัพ เสียงช้างศึก และความโกลาหลในสมรภูมิ
การสอดแทรกอารมณ์: แม้จะเป็นวรรณคดีสดุดีวีรบุรุษ แต่ก็มีบทโศกที่กินใจ โดยเฉพาะตอนที่พระมหาอุปราชาคร่ำครวญถึงพระราชบิดา
คุณค่าทางประวัติศาสตร์: ให้ข้อมูลเกี่ยวกับกลยุทธ์การรบ การจัดกระบวนพัพ และประเพณีโบราณของไทย
ตัวอย่างคำประพันธ์ที่คุ้นหู: "ไพรีพินาศด้วย เดชะ" "ชัยชำนะปรากฏ ทั่วด้าว" (สะท้อนถึงบุญญาการและชัยชนะที่เด็ดขาด)